Si el sistema inmunitario humano fuera un potente coche de carreras, se podría decir que en los últimos años los científicos han logrado un control sin precedentes sobre cómo hacer que se acelere, y lo que hace que se frene o se detenga. Este conocimiento ha generado nuevos medicamentos de inmunoterapia que brindan impresionantes beneficios a algunos pacientes con cánceres avanzados.
Si el sistema inmunitario humano fuera un potente coche de carreras, se podría decir que en los últimos años los científicos han logrado un control sin precedentes sobre cómo hacer que se acelere, y lo que hace que se frene o se detenga. Este conocimiento ha generado nuevos medicamentos de inmunoterapia que brindan impresionantes beneficios a algunos pacientes con cánceres avanzados.
“Los inhibidores de los puntos de control son transformadores”, afirma Laurie H. Glimcher, MD, presidenta y directora ejecutiva de Dana-Farber y destacada inmunóloga, al referirse a medicamentos que desactivan los frenos que las células cancerosas usan para defenderse de un ataque de las células T del sistema inmunitario.
“La idea de que en alguien con cáncer metastásico en etapa IV se pueda detener el cáncer y manejarlo como una enfermedad crónica... es asombroso”, dice Glimcher.
“Sin embargo”, añade, “es sólo la punta del iceberg”. Además de los impresionantes, pero limitados, éxitos de los avances recientes en inmunoterapia tenemos el potencial de aplicar la estrategia en más pacientes y con más tipos de cáncer.
La punta del iceberg también indica lo que se sabe en la actualidad sobre el intrincado y complejo grupo de controles del poderoso sistema inmunitario. Aún queda por descubrirse mucho de lo que hará falta para darle forma y dirigir el ataque del sistema inmunitario contra el cáncer.
“Hay tanto que aún no comprendemos”, explica Glimcher. “Nuestro trabajo es encontrar la respuesta a dos preguntas, por lo menos. La primera, ¿por qué sólo algunos pacientes con tumores que pueden responder a la inmunoterapia como melanoma, o cáncer de pulmón, vejiga o riñón, no responden a la inmunoterapia? ¿Por qué sólo es el 20, el 30 o el 40 por ciento? ¿Por qué no responden todos?
“Y la segunda, por qué algunos cánceres no responden del todo, por ejemplo, los cánceres de páncreas, próstata, ovario y seno, glioblastoma y cáncer de colon salvo los pacientes con el síndrome de Lynch?”
Pese a estas interrogantes aún sin respuesta, la ciencia de la inmunoterapia está mucho más avanzada que hace una década. Durante casi 100 años, desde que surgió la idea, los esfuerzos por aprovechar las defensas inmunitarias como tratamiento contra el cáncer han tenido muchos fracasos y un éxito limitado, a pesar de que el sistema inmunitario, que evolucionó principalmente para combatir bacterias y virus infecciosos, puede eliminar células que se han vuelto cancerosas. Muchas estrategias se enfocaron en estimular la respuesta inmunitaria con vacunas o en extraer células T de un paciente, “educarlas” en el laboratorio y regresarlas al cuerpo para que busquen y destruyan las células cancerosas. Pero salvo en pocos casos, esto no desencadenó una reacción inmunitaria efectiva.
Hizo falta lo que Glimcher llama un destello de lucidez para que el campo de la inmunoterapia contra el cáncer arrancara.
El descubrimiento fue que la mejor manera de activar el sistema inmunitario no era pisar el acelerador, sino quitarle los frenos. Los científicos aprendieron que las células cancerosas evaden a las fuerzas inmunitarias activando “puntos de control” moleculares que ocultan la identidad de las células cancerosas y desactivan la respuesta inmunitaria. Estos puntos de control naturales son fundamentales para la salud. Sin ellos, las personas estarían mucho más expuestas a ataques equivocados a tejido normal, por ejemplo, en enfermedades autoinmunitarias como el lupus. El papel de uno de esos puntos de control de las células cancerosas, PDL-1, fue identificado por Gordon Freeman, PhD, quien en el año 2000 descubrió que se unía a otra molécula de las células T, PD-1, para evitar el ataque de estas células inmunitarias. Otro punto de control, CTLA-4, también desactiva la respuesta inmunitaria.
“Las células T pueden agotarse y entrar en un estado en el que el tumor se oculta del sistema inmunitario o secreta sustancias que crean un microambiente altamente inmunodepresor alrededor del tumor, como un foso alrededor de un castillo”, dice Glimcher.
El “foso”, una barrera microambiental que impide que las células T asesinas invadan el tumor, está compuesto por muchos tipos de células supresoras, como macrófagos, células dendríticas y endoteliales. La propia investigación de Glimcher ha identificado vías de señalización molecular claves en el microambiente tumoral que son secuestradas por las células cancerosas como protección. Glimcher y otros están explorando estrategias para “reprogramar” el microambiente para estimular la respuesta inmunitaria contra los tumores.
El descubrimiento de los puntos de control que permiten que el cáncer escape el ataque del sistema inmunitario llevaron rápidamente al desarrollo de medicamentos con anticuerpos contra el “bloqueo de puntos de control” que liberan a las células T para que ataquen y maten a las células cancerosas. F. Stephen Hodi, MD, director del Centro de Inmunoncología, dirigió un ensayo clínico pionero que mostró que el ipilimumab (Yervoy), que bloquea la CTLA-4, podría retrasar el melanoma avanzado en un número significativo de pacientes y prolongar la supervivencia. Se han aprobado varios medicamentos con anticuerpos que bloquean la interacción PD-1/PD-L1, entre ellos pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) y atezolizumab (Tecentriq). Estos medicamentos han encontrado un lugar en el tratamiento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, y de cánceres del riñón, vejiga, cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin, y se están probando en otros tipos de cáncer.
Mientras la investigación y los ensayos clínicos con muchos otros bloqueadores de puntos de control continúan, los investigadores están explotando el poder del sistema inmunitario de otras maneras.
Un enfoque que ha recibido mucha atención por los grandes éxitos iniciales es el de las células T de CAR. Las células T del paciente se extraen y se modifican genéticamente en el laboratorio para producir receptores especiales en la superficie que reconocen una proteína específica de las células tumorales. Luego se infunden miles de millones de células T de CAR en el paciente para buscar y destruir el cáncer. En algunos pacientes con cánceres de sangre muy avanzados esta estrategia ha tenido un éxito notable, pero también puede producir efectos secundarios graves que hay que seguir de cerca.
Las vacunas contra el cáncer siguen intrigando a los inmunólogos. Aunque hay vacunas eficaces contra el virus del papiloma humano (VPH), que causa cáncer cervical, y contra algunos tipos de cáncer de cabeza, de cuello y anal, sólo un grupo muy pequeño de personas en riesgo han sido vacunadas, comenta Glimcher. “Es una verdadera pena”, dice. “Ninguna mujer debería morir de cuello uterino.” Ella cree que las vacunas eficaces para cánceres no virales son posibles, pero el campo todavía está en su infancia. Estas vacunas inducirían al sistema inmunitario a reaccionar contra las proteínas de la superficie de las células cancerosas.
“En última instancia”, dice Glimcher, “creo que la respuesta será una terapia combinada, como lo fue para el VIH/SIDA. La clave para convertir el VIH en enfermedad crónica en vez de mortal fue darse cuenta de que hay que atacarlo con varios medicamentos a la vez. No va a ser fácil averiguar qué fármacos funcionan en qué pacientes, inmunoncología de precisión tanto para el tumor como para el sistema inmunitario.”
El potencial de la inmunoncología apenas empieza a materializarse. Descubrir más del iceberg requerirá una comprensión mucho más detallada de cómo se controla la respuesta inmunitaria y de las herramientas o tratamientos que permitan manipularla para obtener beneficios clínicos.
“No se me ocurre un lugar mejor equipado que Dana-Farber para afrontar este problema”, reflexiona Glimcher. “Tenemos investigadores fantásticos que trabajan en estrecha colaboración con médicos clínicos. Y tenemos la capacidad de generar medicamentos aquí mismo. Podemos tomar un descubrimiento básico en el laboratorio, hacer una prueba inicial en animales, identificar compuestos, y luego nuestros químicos pueden convertir eso en un fármaco que podría usarse en seres humanos. Muy pocas instituciones tienen esta capacidad.”
Este artículo apareció originalmente en el número de 2017 de la publicación Paths of Progress de Dana-Farber. Lea más sobre los últimos avances en inmunoterapia en Dana-Farber, y sobre el tratamiento de cáncer y la investigación en la aplicación móvil Paths of Progress (en inglés).
Lea más (en inglés):
¿En qué consiste la ciencia de la PD-1 y la inmunoterapia?
¿Quién debe recibir la vacuna contra el VPH?
¿Qué es la inmunoterapia para el cáncer?
En Español:
Así se esconde el cáncer
Inmunoterapia, la nueva frontera del cáncer
VPH y Cáncer
Vacunas contra el VPH
Qué es la inmunoterapia
“La idea de que en alguien con cáncer metastásico en etapa IV se pueda detener el cáncer y manejarlo como una enfermedad crónica... es asombroso”, dice Glimcher.
“Sin embargo”, añade, “es sólo la punta del iceberg”. Además de los impresionantes, pero limitados, éxitos de los avances recientes en inmunoterapia tenemos el potencial de aplicar la estrategia en más pacientes y con más tipos de cáncer.
La punta del iceberg también indica lo que se sabe en la actualidad sobre el intrincado y complejo grupo de controles del poderoso sistema inmunitario. Aún queda por descubrirse mucho de lo que hará falta para darle forma y dirigir el ataque del sistema inmunitario contra el cáncer.
“Hay tanto que aún no comprendemos”, explica Glimcher. “Nuestro trabajo es encontrar la respuesta a dos preguntas, por lo menos. La primera, ¿por qué sólo algunos pacientes con tumores que pueden responder a la inmunoterapia como melanoma, o cáncer de pulmón, vejiga o riñón, no responden a la inmunoterapia? ¿Por qué sólo es el 20, el 30 o el 40 por ciento? ¿Por qué no responden todos?
“Y la segunda, por qué algunos cánceres no responden del todo, por ejemplo, los cánceres de páncreas, próstata, ovario y seno, glioblastoma y cáncer de colon salvo los pacientes con el síndrome de Lynch?”
Pese a estas interrogantes aún sin respuesta, la ciencia de la inmunoterapia está mucho más avanzada que hace una década. Durante casi 100 años, desde que surgió la idea, los esfuerzos por aprovechar las defensas inmunitarias como tratamiento contra el cáncer han tenido muchos fracasos y un éxito limitado, a pesar de que el sistema inmunitario, que evolucionó principalmente para combatir bacterias y virus infecciosos, puede eliminar células que se han vuelto cancerosas. Muchas estrategias se enfocaron en estimular la respuesta inmunitaria con vacunas o en extraer células T de un paciente, “educarlas” en el laboratorio y regresarlas al cuerpo para que busquen y destruyan las células cancerosas. Pero salvo en pocos casos, esto no desencadenó una reacción inmunitaria efectiva.
Hizo falta lo que Glimcher llama un destello de lucidez para que el campo de la inmunoterapia contra el cáncer arrancara.
El descubrimiento fue que la mejor manera de activar el sistema inmunitario no era pisar el acelerador, sino quitarle los frenos. Los científicos aprendieron que las células cancerosas evaden a las fuerzas inmunitarias activando “puntos de control” moleculares que ocultan la identidad de las células cancerosas y desactivan la respuesta inmunitaria. Estos puntos de control naturales son fundamentales para la salud. Sin ellos, las personas estarían mucho más expuestas a ataques equivocados a tejido normal, por ejemplo, en enfermedades autoinmunitarias como el lupus. El papel de uno de esos puntos de control de las células cancerosas, PDL-1, fue identificado por Gordon Freeman, PhD, quien en el año 2000 descubrió que se unía a otra molécula de las células T, PD-1, para evitar el ataque de estas células inmunitarias. Otro punto de control, CTLA-4, también desactiva la respuesta inmunitaria.
“Las células T pueden agotarse y entrar en un estado en el que el tumor se oculta del sistema inmunitario o secreta sustancias que crean un microambiente altamente inmunodepresor alrededor del tumor, como un foso alrededor de un castillo”, dice Glimcher.
El “foso”, una barrera microambiental que impide que las células T asesinas invadan el tumor, está compuesto por muchos tipos de células supresoras, como macrófagos, células dendríticas y endoteliales. La propia investigación de Glimcher ha identificado vías de señalización molecular claves en el microambiente tumoral que son secuestradas por las células cancerosas como protección. Glimcher y otros están explorando estrategias para “reprogramar” el microambiente para estimular la respuesta inmunitaria contra los tumores.
El descubrimiento de los puntos de control que permiten que el cáncer escape el ataque del sistema inmunitario llevaron rápidamente al desarrollo de medicamentos con anticuerpos contra el “bloqueo de puntos de control” que liberan a las células T para que ataquen y maten a las células cancerosas. F. Stephen Hodi, MD, director del Centro de Inmunoncología, dirigió un ensayo clínico pionero que mostró que el ipilimumab (Yervoy), que bloquea la CTLA-4, podría retrasar el melanoma avanzado en un número significativo de pacientes y prolongar la supervivencia. Se han aprobado varios medicamentos con anticuerpos que bloquean la interacción PD-1/PD-L1, entre ellos pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) y atezolizumab (Tecentriq). Estos medicamentos han encontrado un lugar en el tratamiento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, y de cánceres del riñón, vejiga, cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin, y se están probando en otros tipos de cáncer.
Mientras la investigación y los ensayos clínicos con muchos otros bloqueadores de puntos de control continúan, los investigadores están explotando el poder del sistema inmunitario de otras maneras.
Un enfoque que ha recibido mucha atención por los grandes éxitos iniciales es el de las células T de CAR. Las células T del paciente se extraen y se modifican genéticamente en el laboratorio para producir receptores especiales en la superficie que reconocen una proteína específica de las células tumorales. Luego se infunden miles de millones de células T de CAR en el paciente para buscar y destruir el cáncer. En algunos pacientes con cánceres de sangre muy avanzados esta estrategia ha tenido un éxito notable, pero también puede producir efectos secundarios graves que hay que seguir de cerca.
Las vacunas contra el cáncer siguen intrigando a los inmunólogos. Aunque hay vacunas eficaces contra el virus del papiloma humano (VPH), que causa cáncer cervical, y contra algunos tipos de cáncer de cabeza, de cuello y anal, sólo un grupo muy pequeño de personas en riesgo han sido vacunadas, comenta Glimcher. “Es una verdadera pena”, dice. “Ninguna mujer debería morir de cuello uterino.” Ella cree que las vacunas eficaces para cánceres no virales son posibles, pero el campo todavía está en su infancia. Estas vacunas inducirían al sistema inmunitario a reaccionar contra las proteínas de la superficie de las células cancerosas.
“En última instancia”, dice Glimcher, “creo que la respuesta será una terapia combinada, como lo fue para el VIH/SIDA. La clave para convertir el VIH en enfermedad crónica en vez de mortal fue darse cuenta de que hay que atacarlo con varios medicamentos a la vez. No va a ser fácil averiguar qué fármacos funcionan en qué pacientes, inmunoncología de precisión tanto para el tumor como para el sistema inmunitario.”
El potencial de la inmunoncología apenas empieza a materializarse. Descubrir más del iceberg requerirá una comprensión mucho más detallada de cómo se controla la respuesta inmunitaria y de las herramientas o tratamientos que permitan manipularla para obtener beneficios clínicos.
“No se me ocurre un lugar mejor equipado que Dana-Farber para afrontar este problema”, reflexiona Glimcher. “Tenemos investigadores fantásticos que trabajan en estrecha colaboración con médicos clínicos. Y tenemos la capacidad de generar medicamentos aquí mismo. Podemos tomar un descubrimiento básico en el laboratorio, hacer una prueba inicial en animales, identificar compuestos, y luego nuestros químicos pueden convertir eso en un fármaco que podría usarse en seres humanos. Muy pocas instituciones tienen esta capacidad.”
Este artículo apareció originalmente en el número de 2017 de la publicación Paths of Progress de Dana-Farber. Lea más sobre los últimos avances en inmunoterapia en Dana-Farber, y sobre el tratamiento de cáncer y la investigación en la aplicación móvil Paths of Progress (en inglés).
Lea más (en inglés):
¿En qué consiste la ciencia de la PD-1 y la inmunoterapia?
¿Quién debe recibir la vacuna contra el VPH?
¿Qué es la inmunoterapia para el cáncer?
En Español:
Así se esconde el cáncer
Inmunoterapia, la nueva frontera del cáncer
VPH y Cáncer
Vacunas contra el VPH
Qué es la inmunoterapia